原發性胰島素阻抗，許多是因爲患者基因突變的遺傳因素，使胰島素的結構、胰島素的抗體或受體等產生異常所致。例如：胰島素受體最終產物基因突變、葡萄糖活化酵素基因突變、Glut4基因突變。而這些基因可能會產生加成作用(synergy)，造成原發性胰島素阻抗。
糖尿病患者可能因爲長期缺乏運動、攝入高脂肪、高蛋白食物引起脂肪主要堆積在腹部的中央型肥胖，這是引發胰島素抵抗主要病因，會讓細胞接受器不和胰島素結合，進入細胞內部的葡萄糖減少，都留在細胞外。而在臨牀上，2型糖尿病患者有70~80%是肥胖引起的，容易因血壓、血脂和血糖相互影響作用，使得血脂、血壓增高，血糖也連帶增高，讓胰島素阻抗變得更嚴重。
當疾病造成糖質新生作用增加或脂肪、肝臟、肌肉等外周組織的細胞接受器問題，使胰島素不敏感，會造成胰島素阻抗。例如：腎功能衰竭患者副甲狀腺激素分泌增多，會促進糖質新生速度;高遊離脂肪酸血癥會使細胞接受器產生問題。
當體內的腫瘤壞死因子的活性提高，會引發脂肪分解加速，血漿遊離脂肪酸能力上升，導致高胰島素血癥(hyperinsulinemia)而產生胰島素阻抗。
體內環境因素，可能因爲服用糖皮質醇激素的藥物、鉻和釩等微量元素缺乏和妊娠，造成胰島素阻抗。而臨牀試驗發現，由脂肪細胞分泌的抵抗素(resistin)，會降低葡萄糖攝取，減少組織攝取葡萄糖的濃度，造成胰島素功能衰煺的現象。
